天然产物结构改造浅析

天然产物作为动植物、微生物和海洋生物的次级代谢产物，具有结构及生物活性的多样性和独特性，但天然产物首先是物种为了自身的生长和繁衍而产生的，生来不是为了人类治病的，因此，其生物活性和成药性的缺陷需要进行结构改造。据统计(Figure 1)，天然产物直接上市的药物仅占6%，而经过结构修饰的天然产物药物占28%，充分说明了对于天然产物进行结构优化的重要性。纵观国际上成功的天然产物开发成上市药物的实例，结构大改则面目皆非，小改则仅限于个别原子或基团改动，并没有一个固定的结构改造模式，但结构优化的理念和原则是不变的：即为了切实满足临床用药的有效性及安全性。接下来，我们将基于有效性及安全性的结构改造原则，浅析达格列净的研发过程。

Figure 1.药物来源：N(未修饰的天然产物),ND(结构修饰的天然产物),S(无天然产物元素的合成药物),S*,S*/NM(含天然产物药效团的药物; /NM表示竞争性抑制作用),及S/NM(有天然产物竞争性抑制作用的合成药物)。

意外的副产物——达格列净

根皮苷最早是从苹果树根皮中分离得到的(Figure 2)，由于其能导致尿糖现象，因此一开始人们误以为根皮苷能够导致糖尿病。2003年其被确定为潜在的SGLTs抑制剂，能够降低血糖，从而引起药物开发人员的广泛关注。但是根皮苷结构中的氧苷片段易被β-糖苷酶降解，生物利用度非常低(有效性差)，且其对SGLT1(易导致胃肠道副作用)和SGLT2(降糖)都有抑制活性，选择性差，同时氧苷水解得到的根皮素能抑制GLUTs，引起胃肠道副反应(安全性差)。针对上述根皮苷所表现出的有效性及安全性缺陷，研究人员对其进行了深入的构效关系研究，但是在制备所设计的类似物1的过程中，却没能如愿得到类似物1，这个看似简单和理所当然的氧苷化合物，挑起了研究人员对该反应机理进行深入研究的兴趣。通过对反应液进行分离和结构鉴定，产率极低的重排副产物2拥有独特的碳苷片段立刻引起了研究人员的注意。要知道，碳苷的稳定性远强于氧苷，如此，则有望解决其生物利用度问题。幸运的是，这个意外的副产物2确实具有中等的SGLT2抑制活性，但如何解决其合成难的问题呢？毕竟这个副产物产率极低，不解决其合成易得的问题意味着无法制得类似物，更没法进行后续产业化。所幸，在前期研究根皮苷的构效关系时发现去掉苯环上亲水性的羟基能够提高其抑制活性。于是，研究人员决定大胆地去掉苯环中所有亲水性取代基，从而极大地简化副产物2的结构，利于制备得到类似物。出乎意料的是，恰恰这一“偷懒”的策略却得到了纳摩尔级别的抑制剂3，对其进一步进行常规的结构优化和筛选，最终获得了安全性及有效性俱佳的达格列净。

Figure 2. 达格列净研发过程

基于上述案例，我们至少能得到如下启示：

1) 从根皮苷的发现(1900年前)到达格列净的上市(2012年)经历了漫长的岁月，但是百时美制药公司在确定根皮苷为SGLTs抑制剂后，就以雷厉风行的速度(不到三年时间)获得了达格列净专利，这需要制药公司具备何等的执行力和战略眼光！

2) 我们做药物研发的核心出发点和终极目标就是解决临床用药的有效性及安全性，如果制药公司全都失去了这一份责任感和使命感，当时直接用根皮苷进行精美包装，通过大肆的销售宣传，可能根皮苷的销售额也并不太低，甚至也可以称之为新机制药物的NO.1(尽管确实国内某些药企就是如此)，这是对病人、对生命的践踏。但所幸，不管是出于利益竞争还是责任信念，各大药企总在角逐更好的药物。正如默克制药公司创始者乔治·W·默克先生的名言“我们应当永远铭记：药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来”。

3) 机会只留给有准备的人！研究人员不放过任何细节，甚至对一个产率极低的副产物也要坚持鉴定结构，测定活性。要知道，他们手里有成千上万的衍生物，还有更多的类似物等着被合成，按照某些药企的奖励制度，你是愿意花大量时间研究产率极低、可能毫无活性的副产物，还是轻车熟路去合成大量衍生物获得更多奖励？只能说，当时负责这一项目的科学家具有非同寻常的求知欲，才在万千分子中不放过一个，让好运连续两次砸中。确实，一个国际顶尖的合成团队居然拿不到一个结构如此简单而合成又理所当然的分子，出于对反应机理的不解，我想他们不研究透彻会睡不着的。

4) 反过来假设，已知副产物2的结构和那低的可怜的抑制活性(1300nM)，让你从成千上万个纳摩尔级别的分子中将它选出来进行结构优化，恐怕大部分人都不会去选这样一个极难合成、活性又低的化合物作为先导结构，但当时这些科学家就是独具慧眼及有着推翻重来的勇气。这也提醒我们在药物研发阶段，对一些新颖的结构骨架，最初不应仅以生物活性为筛选标准，应综合考虑其成药性优势。

我国一直强调并鼓励中药现代化，也产出了不少成果，近年也有几个产品在摸索着走出国门，但中药现代化仍然任重道远！借鉴国际上天然药物开发的成功案例(总结于Table1)，或许对于我国中药现代化是最好的启示。

——谨以此文预祝中药现代化更上一层楼

参考文献：

1. 郭宗儒. 天然产物的结构改造，药学学报2012, 47 (2): 144−157.

2. Tiago Rodrigues et al. Counting onnatural products for drug design, Nat Chem,2016, 8 (6): 531-541.

3. William N. Washburn et al. Discovery ofDapagliflozin: A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes, J. Med. Chem. 2008, 51, 1145–1149.

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